MICROCEFALIA PROGRESIVA CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELOSA CAUSADA POR PÉRDIDA DE FUNCIÓN DE CASK . INFORME DE UN CASO. Ana Cecilia Jara Ettinger 1 , Alan Cárdenas Conejo 1 , Juan Carlos Huicochea Montiel 1 , Melania Abreu González 2 , Víctor Missael Flores López 2 , Luz María Garduño Zarazúa 3 , María Antonieta Araujo Solís 1 , Haydee Rosas Vargas 3

1 Departamento de Genética UMAE Hospital de Pediatría Dr. Silvestre Frenk Freund, CMN Siglo XXI, IMSS. 2 GENOS Médica, centro especializado en genética. 3 Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS. Correo: anacecijara@gmail.com

Introducción: El gen CASK localizado en Xp11.4 codifica para una proteína cinasa de serina dependiente de calcio/calmodulina. Su función incluye potenciar la actividad transcripcional de TBR1 , que a su vez regula la expresión de Reelina (Reln), factor clave en la migración y laminación neuronal (1). Las variantes patogénicas de CASK causan discapacidad intelectual, microcefalia e hipoplasia pontocerebelar (MICPCH; OMIM: #300749) cuyo modelo de herencia es dominante ligado al cromosoma X.

Descripción del caso clínico: Femenino de 6 años de edad con antecedente de retraso en desarrollo piscomotor, crisis convulsivas y microcefalia . Padres sanos no consanguíneos. A los 7 meses de gestación se informa restricción del crecimiento. Nace a término vía cesárea debido a oligohidramnios. Peso y talla al nacer normal para la edad gestacional, Apgar 8/9. A la exploración física se encuentra p erímetro cefálico a -7.8 desviaciones estándar, frente estrecha, inclinada en sentido posterior, punta de la nariz ancha dirigida en sentido inferior, micrognatia y macrotia.

Material y Métodos: Se realizó resonancia magnética cerebral y cariotipo en sangre periférica a una resolución de 400 bandas. Asimismo se empleó el panel de discapacidad intelectual DI-GeneProfile® (Sistemas Genómicos S.L.) dirigido a 505 genes asociados a esta condición. Las variantes identificadas fueron analizadas empleando snpEff/snpSift por un bioinformático calificado.

Resultados : En la resonancia magnética cerebral se encontró hipoplasia cerebelosa y pontina. El resultado del cariotipo en sangre periférica fue 46,XX[30]. Tras el análisis bioinformático del panel génico se encontró una deleción de guanina en estado heterocigoto en el nucleótido número 433 (c.433delG) ubicado en el exón 6 de CASK (OMIM: *300172), causando un corrimiento en el marco de lectura (p.His145fs) que produce una proteína de menor tamaño.

Discusión: La variante encontrada no ha sido reportada previamente en bases de datos, sin embargo, con base en los lineamientos establecidos por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica se clasifica como una variante patogénica con un grado de evidencia muy sólido (PVS1), ya que se trata de una variante nula (corrimiento en el marco de lectura) en un gen en el que la pérdida de función es un mecanismo conocido de la enfermedad. La predicción in silico apoya el efecto deletéreo (PP3) (2). Esta deleción heterocigota en CASK podría ser suficiente para explicar el fenotipo de la paciente, no obstante, no existen estudios funcionales publicados que lo comprueben . Se debe realizar secuenciación Sanger para corroborar el hallazgo reportado.

Conclusiones: El fenotipo de microcefalia grave e hipoplasia pontocerebelosa de nuestra paciente podría estar explicada por la presencia de la deleción de guanina encontrada en el gen CASK el cual presenta heterogeneidad alélica, que se relaciona con un amplio espectro de fenotipos (3). Será importante realizar la confirmación de la variante patogénica, para brindar un asesoramiento genético integral.

Agradecimientos: A la paciente, familiares y a sistemas genómicos.

Bibliografía: 1. Francesca Cristofoli, et al. 2018. Human Mut. 39 (99). 2. Sue Richards et al, 2015, Genet Med . 17(5). 3. Shin Hayashi, et al. 2017. Plos One.

Palabras clave: microcefalia, hipoplasia pontocerebelosa, CASK.